Лимфома Беркитта и другие опухоли

      Лимфома Беркитта распространена в странах Центральной Африки, Океании, преимущественно у детей в возрасте 3-7 лет. В настоящее врем я заболевание регистрируют в Европе, США не только у детей, но и у взрослых с тяжелым иммунодефицитом, в том числе СПИДом.

      На аутопсии лимфому чаще всего выявляют в почках, яичнике, забрюшинных лимфатических узлах, челюсти, надпочечниках, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, в мозговых оболочках и веществе мозга. Вирус, как правило, не поражает периферические и медиастинальные лимфоузлы и лимфоидно-глоточное кольцо. Гистологически характерным является наличие в опухоли незрелых лимфоидных клеток (лимфобластов) с типичным распределением хроматина в ядре в виде мелких зерен. Это позволяет дифференцировать лимфому Беркитта отлимфосарком.

      Наряду с этим среди клеток опухоли выделяются вакуолизированные гистиоциты. В цитоплазме лимфоидных клеток содержится большое количество липидов (из-за этих слабо окрашивающихся клеток создается картина «звездного неба»). При электронной микроскопии выявляют выпячивание цитоплазмы с участками ядра и возможно накопившимися вирусными частицами.

      Клиника. Классический вариант опухоли - единичные или множественные новообразования челюсти, которые могут диффузно распространяться на слюнные железы, щитовидную железу и другие органы. Опухоль быстро растет, инфильтрирует мягкие ткани, разрушает кости, вызывая деформацию носа, нарушение дыхания и глотания, выпадение зубов, деформацию челюстей. Как при любом инфекционном заболевании у больных можно выделить общетоксический синдром в начале болезни с лихорадкой и появлением на этом фоне быстро увеличивающегося в объеме опухолевого узла. Генерализованное течение заболевания приводит к поражению позвонков, бедренных и тазовых костей, что сопровождается патологическими переломами, сдавливанием корешков спинного мозга, нарушениями функций тазовых органов, парезами и параличами.

      Особо следует выделить абдоминальную форму, которая отличается быстро прогрессирующим течением и крайне трудной диагностикой. В этом случае могут быть поражены: поджелудочная железа, печень, кишечник, яичники, почки. Во всех органах выявляются инфильтраты, состоящие из опухолевых лимфоидных клеток. У больных появляются боли в животе, диспепсические симптомы; возможно развитие кишечной непроходимости, желтухи, истощения, лихорадки.

      Вместе с тем наблюдается и благоприятное течение болезни с длительными ремиссиями, продолжающимися месяцами. При своевременной диагностике и интенсивной комплексной терапии возможно полное излечение больного.

      Одним из вариантов злокачественного течения инфекций, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, является назофаринзеальная карцинома - злокачественная опухоль, которая локализуется на латеральной стороне полости носа или в области среднего носового хода, быстро прорастает в носоглотку и дает метастазы в подчелюстные лимфатические узлы. Первичный симптом - нарушение носового дыхания. Затем появляются слизисто-гнойные выделения из носа, в которых может быть примесь крови. При риноскопии опухоль имеет бугристый вид или напоминает полип. По мере роста опухоли снижается острота слуха, больных беспокоит шум в ушах, боли иррадиируют в височную область. При расположении опухоли на боковой стенке глотки наблюдаются нарушение слуха, невралгия ветви тройничного нерва. Быстро развиваются и общетоксические симптомы. Следует отметить, что носоглоточная карцинома исключительно редко формирует отдаленные метастазы. Как правило, опухоль прорастает в носоглотку с деструкцией костной ткани и метастазами в лимфатические узлы. У лиц с нарушениями иммунной системы вирус Эпштейна-Барр способен вызывать развитие лейкоплакии слизистых оболочек языка, полости рта (особенно походу прикуса зубов), красной каймы губ (особенно нижней губы). Может быть поражена также слизистая оболочка вульвы, реже очаги локализуются на головке полового члена у мужчин, на клиторе, во влагалище и на шейке матки у женщин. Появляются участки белого или беловато-серого цвета диаметром 2-3 см. Границы этих участков довольно четко выражены. Складки слизистой оболочки сглаживаются, на пораженных участках появляется чувство жжения, онемения, нарушение вкусовых ощущений. При травмировании этих участков отмечается кровоточивость.

      Есть сведения об участии ВЭБ в возникновении других лимфо-пролиферативных заболеваний.

      Диагностика. Диагноз ставят на основании характерных для этих опухолей гистологических изменений. Кроме того, используют реакции иммунофлюоресценции с биопсийным материалом, молекулярную гибридизацию, ПЦР, РТ-ПЦР и ИФА.

      Лечение. Применяют циклофосфан внутривенно по 30-40 мг/кг повторными курсами (однократное введение каждые 10-14 дней, всего 2-3 инъекции на курс). Показано введение эмбихина внутривенно в дозе 0,2-0,3 мг/кг/день в течение 4-5 дней подряд с повторными курсами через 3-4 нед. Получен кратковременный эффект от винкристина, сарколизина, метотрексата.

      В комплексной терапии используют также иммуномодуляторы. Так, в лечении злокачественных заболеваний, вызываемых ВЭБ, обычно применяют большие дозы рекомбинантных интерферонов (например, в терапии лимфом - роферон по 15 млн ME внутримышечно ежедневно, затем через день, в дальнейшем 2 раза в неделю не менее полугода).

      В последние годы химиотерапию сочетают с противовирусными препаратами (ганцикловир, фоскарнет), которые могут улучшить результаты лечения. Изучается возможность применения адефовира, бривудина, цидофовира, лобукавира.

      Проводятся испытания иммуноглобулинов из крови человека, супрессирующих ВЭБ-лимфопролиферацию.

      При раннем назначении химиотерапии возможно полное выздоровление. В далеко зашедших стадиях болезни и в особенности при назофарингеальной карциноме применяют хирургические методылечения.

      Специфическая профилактика не разработана.

      Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ)

      Этиология. ЦМВ - герпесвирус 5-го типа. Цитоп этически и эффект вируса проявляется образованием гигантских, или цитомегалических, клеток с характерными изменениями ядра и цитоплазмы, придающими им вид «совиного глаза».

      Эпидемиология. Источником инфекции является человек, зараженный ЦМВ. После первичной инфекции выделение вируса из организма реконвалесцента обычно продолжается несколько месяцев. При заражении в перинатальный период непрерывное вирусовыделение продолжается 4-8 лет. Как у взрослых, так и у детей состояние латентной инфекции может прерываться периодическими рецидивами, во время которых вновь начинается выделение вируса.

      Поскольку в подавляющем большинстве случаев ЦМВИ протекает в бессимптомной форме, источники инфекции не выявляются, не изолируются и длительное время сохраняют свою актуальность. У инфицированного человека вирус находится во внутренних органах, крови, ликворе, слюне, моче, влагалищном секрете, сперме, грудном молоке, слезной жидкости.

      Основными механизмами заражения ЦМВИ являются перкутанный и аспирационный (аэровенный). Перкутанный механизм реализуется естественными и искусственными путями. Естественные пути передачи возбудителя являются доминирующими. Заражение восприимчивого человека происходит при непосредственном контакте с источником инфекции (орально-оральный, сексуально-трансмиссионный пути) или опосредованно через контаминированную вирусом посуду, зубные щетки, игрушки. Кроме того, инфекция может передаваться вертикально - от матери к плоду. Передача ЦМВ от матери к плоду реализуется чаще, чем других вирусов. Врожденная ЦМВИ встречается у 1% новорожденных.

      Серьезная проблема - заражение ЦМВ реципиентов крови, являющееся одним из искусственных путей передачи инфекции. В нашей стране доноры пока не обследуются на ЦМВИ. В то же время известно, что при переливании крови от серопозитивных доноров заражается от 15 до 40% детей и 2-3% взрослых. Еще более сложные проблемы связаны с трансплантацией органов, поскольку фактором передачи инфекции может быть не только перелитая кровь, но и пересаженный орган.

      Аспирационный механизм реализуется воздушно-капельным путем.

      Благодаря большому числу источников инфекции, множеству путей и факторов передачи ЦМВИ чрезвычайно широко распространена среди людей. Во многих районах мира 90-100% детского населения оказывается зараженным уже в возрасте до 5 лет. Установлено, что условиями, способствующими заражению, являются низкий уровень жизни и гигиенических навыков, скученность.

      Патогенез. Различают ЦМВИ приобретенную (первичную и вторичную) и врожденную, патогенез которых изучен недостаточно.

      Входными воротами для первичной инфекции являются слизистые оболочки полости рта, желудочно-кишечного тракта, половых органов. Репродукция вируса происходит в клетках системы мононуклеарных фагоцитов. У иммунокомпетентных лиц вирусемия, как правило, не приводит к развитию манифестных форм болезни, и ЦМВ сохраняется в состоянии латенции в лимфоидных органах. Вирус имеет выраженный тропизм к эпителию слюнных желез и канал ьцев почек, где способен длительно реплицироваться и выделяться из организма со слюной и мочой -так называемый «asymptomaticvirus shedding». Клетки, инфицированные ЦМВ, видоизменяются. Характерный патоморфологический признак- гигантские клетки, выявляемые в различных тканях, слюне, мокроте, осадке мочи, цереброспинальной жидкости. После прекращения вирусовыделения ЦМВИ приобретает характер латентной инфекции.

      ЦМВИ-заболевание, опосредованное иммунной системой. При иммуносупрессии возникают различные клинические синдромы, локализация, тяжесть, распространение которых зависят от иммунного ответа организма на вирус. При тяжелой иммуносупрессии развиваются генерализованные формы инфекции с нередким неблагоприятным исходом.

      В настоящее время известно, что ЦМВ сам снижает уровень клеточного иммунитета, т. е. обладает иммуносупрессивным действием.

      Врожденная инфекция возникает в том случае, если во время беременности происходит первичное заражение матери ЦМВ или реактивация имеющейся латентной инфекции и отсутствует необходимый уровень протективных антител. Околоплодные воды, кровь, влагалищный секрет содержат вирус. Входными воротами при врожденной инфекции являются плацента, плодные оболочки, внешние покровы плода, дыхательные пути, пищеварительный тракт. Вероятность инфицирования плода при этом составляет 26-50%. Считается, что не менее чем у 5% беременных происходит реактивация ЦМВИ, число же рожденных детей с признаками ЦМВИ даже в слаборазвитых странах не превышает 1-2%. Таким образом, большей части новорожденных ЦМВИ не передается из-за наличия высокого уровня протективных антител у беременной, или они переносят заболевание в бессимптомной форме.

      Наиболее активно инфекция передается в перинатальный период через зараженное грудное молоко, определяя около 60% всех случаев перинатальной инфекции. Характер поражения плода и новорожденного зависит от сроков инфицирования и отличается многообразием проявлений от серьезных дефектов развития и генерализованных форм до бессимп томного течения инфекции.

      Клиника. Общепринятой клинической классификации ЦМВИ не существует. Предлагается выделять следующие формы инфекции, представленные втабл. 8.

      Следует отметить, что приобретенная первичная инфекция у подавляющего большинства (более 90%) детей и взрослых протекает бессимптомно и после окончания периодавирусовыделения приобретает характер латентной инфекции. И только у небольшой части инфицированных возникают клинические симптомы: сиалоаденит - увеличение слюнных желез (чаще углочелюстных) и мононукпеозоподобный синдром.

      Мононуклеозоподобный синдром характеризуется умеренной лихорадкой, недомоганием, гепатоспленомегалией, увеличением шейных лимфатических узлов. Тонзиллит наблюдается редко. При исследовании периферической крови обнаруживают лимфоцитоз и атипичные мононуклеары. От инфекционного мононуклеоза, вызванного ВЭБ, болезнь отличается отсутствием генерал и зеванной лимфаденопатии, яркого тонзиллита, отрицательным и реакциями гетероагглютинации.

      Иногда первичная инфекция может принять волнообразное течение, когда периоды ремиссии сменяются клиническими проявлениями со стороны каких-либо органов и систем. Больные с различными видами иммунодефицитных состояний, в том числе ВИЧ-инфицированные в стадии СПИДа, подвергаются более высокому риску развития висцеральных и диссеминированных форм ЦМВИ.

      По мере прогрессирования иммунодефицита утяжеляются поражения, вызванные ЦМВ.

Таблица 8

      Особенно часто возникает пневмония, которая характеризуется общеинфекционным синдромом, умеренными физикальными данными, рентгенологическими - по типу интерстициальной пневмонии, гепатоспленомегал ней, лейкопенией, при этом стандартная антибактериальная терапия остается без эффекта.

      Поражения печени многообразны-отгепатомегалии и умеренного изменения функциональных проб печени до тяжелого senamuта и деструктивноаохоланаиопита схопестазом.

      Поражения желудочно-кишечного тракта отличаются чрезвычайным полиморфизмом. Они длительное время могут протекать, не будучи верифицированы, под синдромальными диагнозами эзофаsuma, аастродуоденита, энтероколита, допита и др., а при тяжелой и мм уносу пресен и эрозивно-язвенные и даже язвенно-некротические поражения могут захватить любые участки слизистой оболочки от полости рта до анального сфинктера.

      Нервная система часто вовлекается в процесс. Наряду с тяжелыми энцефалитами развиваются вялотекущие энцефалопатии, заканчивающиеся слабоумием. Описаны периферические нейропатии. Крометого, ЦМВИ может сопровождаться васкулитом, тромбоцитопенией и другими синдромами.

      ВОП должен знать, что для ЦМВИ характерен полиморфизм клинических проявлений, обязывающий его проводить тщательное обследованиетакихпациентовдля подтверждения или исключения этой инфекции.

      Врожденная инфекция на ранних стадиях развития плода приводит к уродствам и нередко к гибели плода или новорожденного. Заражение на поздних сроках не нарушает строение органов и проявляется в постнатальном периоде в виде желтухи, гепато-спленомегалии, тромбоцитопенической пурпуры, поражения центральной нервной системы и пневмонии. Характерный клинический признак цитомегалии - геморрагический синдром. Обычно уже в первые часы или в течение первых суток после рождения у ребенка на лице, туловище, конечностях появляются множественная петехиальная сыпь, кровоизлияния в кожу, слизистые оболочки, кровотечение из пупка, кровь в стуле. Обычно геморрагический синдром через 8-10 дней бесследно проходит и может снова возникнуть через несколько недель.

      У некоторых детей с первых дней жизни возникает желтуха, генез которой может быть различным - поражение гепатоцитов, желчевыводящих путей, гемолиз эритроцитов. Нередко развивается пневмония, являющаяся причиной дыхательной недостаточности. Один из постоянных симптомов - поражение почек по типу нефрозо-нефрита.

      У новорожденных с поражением головного мозга наблюдаются угнетение безусловных рефлексов, тремор верхних конечностей, ригидность конечностей, судороги, нистагм, сонливость, симптомы гидроцефалии.

      При врожденной ЦМВИ отмечаются хориоретиниты, катаракта, атрофия зрительного нерва, заканчивающаяся развитием полной слепоты.

      Слюнные железы у новорожденных поражаются реже, чем у детей старшего возраста и взрослых.

      Диагностика. Наиболее простой и доступный метод - цитологическое исследование осадков мочи, слюны, мокроты, спинномозговой жидкости и других биосубстратов. При микроскопировании мазков после специальной обработки обнаруживают крупные клетки округлой или овальной формы с ядерными включениями, окруженными светлым ободком.

      Специфическими являются методы выделения вируса, молекулярной гибридизации, ПЦР, РТ-ПЦР, а также ИФА, основанный на обнаружении антител классов IgG, свидетельствующих об инфицированности, и IgM, являющихся маркерами острой (первичной) или реактивации латентной (вторичной) инфекции.

      Лечение. В этиотропной терапии различных клинических форм ЦМВИ используется ганцикловир (цимевен) в дозе 1 г 3 раза в день (или по 0,5 г 6 раз) перорально или по 5 мг/кг внутривенно капельно каждые 12 ч. Курс 2-3 нед. Альтернативными препаратами являются фоскарнет (по 60 мг/кг 3 раза внутривенно капельно), цидофовир и лабукавир.

      Кроме указанных выше препаратов в лечении тяжелых случаев ЦМВИ используют гипериммунные или полиспецифические ВВИГи. Примером первых из них может служить цитотект, назначаемый в дозе 2 мл/кг массы тела через каждые два дня вплоть до исчезновения клинических симптомов или в дозе 4 мг/кг массы тела в 1-й, 4-й и 8-й дни, с последующим введении 2 мг/кг на 12-й и 16-й дни. Примером вторых - октагам, вводимый внутривенно капельно по 20 г (или 400 мг/кг/сут) ежедневно в течение 3-4 дней, или отечественный ВВИГ, производимый в Нижнем Новгороде.

      При ЦМВИ инфекции у беременных основная задача - предупредить активацию вируса. Проводят общеукрепляющую, витаминотерапию. Может быть использован иммуноглобулин по 6-12 мл с интервалом 2-3 нед в течение первых Зм ее беременности.

      Профилактика. Вакцины для специфической профилактики ЦМВИ активно разрабатываются, так как неспецифическая профилактика не эффективна. Тем не менее, необходимо оберегать беременных от контактов с детьми, больными врожденной ЦМВИ, таккак они выделяют вирус во внешнюю среду до 5 лет. В случае рождения женщиной ребенка с ЦМВИ следующую беременность следует рекомендовать не ранее, чем через 2 года.